: Foro; 21/08/2019; 13,850; 0

Manejo de la endoftalmitis postquirúrgica tardía o crónica

Caso clínico y propuestas del Foro

En el Foro FacoElche, y por parte del Dr. Patricio Navarro, se inició un hilo acerca de un caso de Endoftalmitis crónica en un paciente de 70 años con cirugía previa de cataratas con implante de LIO en 2016, y donde surgió cierta controversia sobre cómo manejar este tipo de complicaciones.

El paciente sufre el primer episodio de inflamación en el segmento anterior dos años después de la cirugía, seguido de otros dos episodios en un periodo de cuatro meses que responden bien al tratamiento con corticoides tópicos. El tercer episodio es de mayor intensidad, con edema macular cistoide (EMC) que justifica disminución de la visión, por lo que se toman muestras de humor acuoso para cultivo y estudio de PCR, resultando ambos positivos para Propionibacterium acnes.

Se realiza tratamiento con Claritromicina oral durante 30 días, y corticoides tópicos con mejoría. Dos meses después se produce una nueva recidiva con aumento del EMC y mayor pérdida de visión por lo que se propone al paciente explante de la LIO y lavado de la cámara anterior con antibióticos, a lo que se niega por su relativa buena visión (20/25) y pocas molestias. El Dr. Navarro deja el caso abierto a las opiniones de los compañeros del Foro acerca del manejo de esta patología.

El Dr. Uchiyama propone como tratamiento realizar una vitrectomía vía pars plana, capsulectomía “agresiva”, e inyección de vancomicina intravítrea. El Dr. Batlle es de la misma opinión y hace referencia al trabajo de Fox et al (AJO, 1991). El Dr. Gegúndez propone explante de la LIO, lavado y limpieza profusa del saco capsular con BSS (500 ml con adición de 10 mg de vancomicina), implantación de una nueva LIO, inyección de moxifloxacino 0.5% en cámara anterior. El Dr. Cordovés comenta que inicialmente se podría intentar hacer un tratamiento con Claritromicina oral (500 mg 2 veces al día, mantenido durante 15 días – 1 mes) y asociarle un lavado del saco capsular con solución de vancomicina; de no responder se procedería a un tratamiento más agresivo ya propuesto por el Dr. Uchiyama. El Dr. Abreu sugiere para casos de larga evolución con EMC e importante repercusión funcional, una actuación con fines diagnósticos utilizando el vítreo como caldo de cultivo, y terapéutico sin extracción de la LIO, a realizar de manera secuencial en dos días; primer día, capsulotomía amplia con láser YAG realizada en la consulta; segundo día, cirugía realizada por un facultativo de la sección de vítreo-retina consistente en vitrectomía, ampliar lo “máximo” la capsulotomía previa, con toma de muestras para tinción Gram, siembra directa en placas para cultivos de bacterias y hongos, y muestra para PCR; al finalizar Vancomicina 1 mg/0.1 ml intravítrea. En la discusión también participa el Dr. Pellegrino comentando que, en varias ocasiones, cuando no disponía de PCR, tuvo pacientes como el que comenta el Dr. Navarro en los que inicialmente sospechó la presencia de Propionibacterium acnes y en realidad eran endoftalmitis fúngicas. Hace hincapié en la necesidad de realizar sin demora un tratamiento eficaz para conservar la mejor función visual y prevenir la poco probable, pero posible, evolución hacia la “ptisis bulbi” (Pellegrino FA y cols. Arch Soc Esp Oftalmol. 2005).

Dr. Fernando Soler

Introducción

La endoftalmitis postquirúrgica “crónica” tras la cirugía extracapsular de la catarata fue descrita por primera vez en 1986 por Meisler y cols.⁽¹⁾. En la literatura ha recibido diferentes denominaciones: “endoftalmitis localizada”⁽²⁾, “endoftalmitis tórpida”⁽³⁾, “endoftalmitis de comienzo tardío”⁽⁴⁾, “endoftalmitis de bajo grado”⁽⁵⁾ etc., dando lugar a confusión entre los lectores, por lo que nosotros propusimos en 1992 el nombre de “endoftalmitis sacular”⁽⁶⁾ dado que la aparición de esta situación clínica en la cirugía de la catarata tiene como requisito la presencia del saco capsular, lugar de acantonamiento de los gérmenes. El convencimiento de que unificar la denominación tenía ventajas hizo que insistiéramos en esa idea⁽⁷⁾, utilizándose dicho término en algunas publicaciones^{(8, 9, 10)}. En estas páginas hablaremos de endoftalmitis “crónicas” por ser la primera denominación y la mayoritariamente utilizada.

La endoftalmitis crónica es una rara complicación de la cirugía de la catarata que puede ocurrir meses o incluso años después de la misma⁽¹¹⁾, teniendo una incidencia del 0.02-0.05%⁽¹²⁾, inferior a la endoftalmitis aguda, pero que es necesario tenerla en consideración en todos los cuadros inflamatorios de aparición tardía. Esta plantea dificultades diagnósticas y terapéuticas, siendo prioritaria la confirmación etiológica⁽¹³⁾.

Etiología

Los microorganismos más frecuentes en la endoftalmitis crónica están habitualmente presentes en la flora saprofítica de la conjuntiva y anejos oculares (gérmenes de baja virulencia y hongos)⁽⁴⁾, siendo un pequeño porcentaje las infecciones mixtas:

Propionibacterium acnes
Staphylococcus epidermidis
Candida parapsilosis
Corynebacterium spp.
Streptococcus spp.
Actynomices israelli
Nocardia asteroides
Alcaligenes xylosoxidans

El Propionibacterium acnes, principal agente de las endoftalmitis postquirúrgicas crónicas, es un bacilo Gram-positivo, no esporulado, pleomórfico, de crecimiento relativamente lento, anaerobio estricto, aunque se cree que posee aerotolerancia, forma parte del microbiota normal de la piel.

Fig. 1: Propionibacterium acnes cultivado en medio de tioglicolato. — **Fig. 1**: Propionibacterium acnes cultivado en medio de tioglicolato.

Se han publicado pocos casos de microorganismos virulentos como causa de endoftalmitis crónicas⁽¹⁴⁾, pudiendo ser debido ello al insuficiente tratamiento con antibióticos y corticoides de una endoftalmitis infecciosa aguda⁽¹⁵⁾. También se han reportado casos debidos a Escherichia fergusonii⁽¹⁶⁾.

La etiología fúngica es poco frecuente. Las especies más implicadas halladas en cultivos son los Aspergillus y Fusarium; en pacientes tanto inmunocompetentes como inmunodeprimidos se ha observado la presencia de Massilia timonae⁽¹⁷⁾, y especialmente en inmunodeprimidos de Penicillium citrinum⁽¹⁸⁾.

Clínica

Su curso clínico insidioso^{(1, 19)} está relacionado probablemente con la baja virulencia de los microorganismos implicados. Tras un postoperatorio sin incidencias se inicia un síndrome inflamatorio de predominio en el segmento anterior que aparece como una iridociclitis granulomatosa de instauración progresiva, evolucionando de forma crónica y recurrente en relación con el uso de corticoides. Se acompaña de disminución de la agudeza visual en principio leve, y que empeora progresivamente en relación con las recurrencias, escaso o nulo dolor, enrojecimiento y fotofobia. Un signo clásico, que puede o no estar presente, es la existencia de placas blanquecinas de diferente morfología en el saco capsular o sobre la LIO (material residual del cristalino, colonias bacterianas, biofilm)^{(1, 20–22)} (fig. 2, fig. 3). De manera poco frecuente, el paciente puede presentar una reacción inflamatoria importante en la cámara anterior, con la aparición de precipitados en la córnea además de hipopion. La presencia de vitrítis en menor o mayor grado nos puede orientar sobre el pronóstico: una ecografía en modo B está indicada (fig. 4).

La etiología fúngica hay que sospecharla ante la aparición progresiva de infiltrados blanquecinos en la cavidad vítrea anterior, cerca del complejo capsular, en forma de “collar de perlas”. El dolor suele ser moderado o inexistente, y la visión tan sólo se ve afectada discretamente⁽²³⁾.

Fig. 2: Endoftalmitis crónica sacular tras facoemulsificación sin complicaciones hace 3 meses donde se observa una placa blanquecina e hipopion. — **Fig. 2:** Endoftalmitis crónica sacular tras facoemulsificación sin complicaciones hace 3 meses donde se observa una placa blanquecina e hipopion.

Fig. 3: Otro ejemplo de presentación donde se observan varias placas de diferente morfología, infiltrados y colonias. (imagen cedida por el Instituto Barraquer-Barcelona) — **Fig. 3:** Otro ejemplo de presentación donde se observan varias placas de diferente morfología, infiltrados y colonias. *(imagen cedida por el Instituto Barraquer-Barcelona)*

Fig. 4: Ecografía en modo B que muestra la existencia de vitrítis media-anterior en endoftalmitis crónica sacular. — **Fig. 4:** Ecografía en modo B que muestra la existencia de vitrítis media-anterior en endoftalmitis crónica sacular.

Diagnóstico

Se basa en las tinciones, cultivos, estudios histopatológicos y técnicas de biología molecular (reacción en cadena de la polimerasa). Hay que tener en cuenta que las bacterias anaerobias son delicadas y deben ser de inmediato inoculadas en caldo de cultivo para evitar con la manipulación que se altere la muestra o una posible contaminación. Para confirmar el diagnóstico lo ideal sería disponer de muestras de humor acuoso, humor vítreo y saco capsular, para cultivos (aerobios, anaerobios y hongos), PCR, y estudios citológicos e histopatológicos⁽⁷⁾ (fig. 5). La microscopía electrónica de barrido y de transmisión, de poder disponer de la misma, permite obtener imágenes directas del biofilm bacteriano y microorganismos que nos ayudan a la confirmación del diagnóstico⁽²⁴⁾ (fig. 6). A pesar de ello, en la práctica el primer paso suele ser la toma de una muestra de humor acuoso (principalmente para PCR), que en un importante porcentaje de casos evitará intervenciones más agresivas, tal y como se comenta más adelante en el apartado de tratamiento.

Fig. 5: Fragmento de cápsula extraída quirúrgicamente de un paciente con endoftalmitis crónica donde se observa cápsula anterior y células epiteliales, un macrófago con secuestro de bacterias y colonias bacterianas. H-E x 400. (Preparación Dr. Rafael Méndez, Servicio Anatomía Patológica, Hospital Universitario Canarias). — **Fig. 5:** Fragmento de cápsula extraída quirúrgicamente de un paciente con endoftalmitis crónica donde se observa cápsula anterior y células epiteliales, un macrófago con secuestro de bacterias y colonias bacterianas. H-E x 400. *(Preparación Dr. Rafael Méndez, Servicio Anatomía Patológica, Hospital Universitario Canarias)*.

Fig. 6: Análisis de las Endoftalmitis Crónicas mediante Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) y de Transmisión (TEM). (a) El análisis mediante SEM de la superficie de una LIO explantada reveló abundante acumulo proteico (asterisco) y la presencia de un biofilm bacteriano de tipo homogéneo regular y de baja adhesividad que estaba constituido por gérmenes con morfología similar a cocos sp (flecha). (b) En otro caso de endoftalmitis crónica la SEM de la superficie de la LIO explantada evidenció la presencia de grupos de hematíes (h) asociada a un biofilm bacteriano de tipo homogéneo regular y de alta adhesividad, constituido por bacterias filamentosas, sugestivas de hifas (flecha). (c) El análisis de los restos capsulares mediante TEM también puede ser de utilidad para el diagnóstico etiológico en las endoftalmitis crónicas. En este caso, se pudo observar colonias de gérmenes con morfología en bastón sugestivos de Propionibacterium acnes adheridos a los restos capsulares (cap). Barra de escala para (a) y (b), 5 µm; para (c), 4µm. (microfotografías cedidas por RP Casaroli-Marano y A Adán) — **Fig. 6:** Análisis de las Endoftalmitis Crónicas mediante Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) y de Transmisión (TEM). (a) El análisis mediante SEM de la superficie de una LIO explantada reveló abundante acumulo proteico (asterisco) y la presencia de un biofilm bacteriano de tipo homogéneo regular y de baja adhesividad que estaba constituido por gérmenes con morfología similar a *cocos sp* (flecha). (b) En otro caso de endoftalmitis crónica la SEM de la superficie de la LIO explantada evidenció la presencia de grupos de hematíes (h) asociada a un biofilm bacteriano de tipo homogéneo regular y de alta adhesividad, constituido por bacterias filamentosas, sugestivas de hifas (flecha). (c) El análisis de los restos capsulares mediante TEM también puede ser de utilidad para el diagnóstico etiológico en las endoftalmitis crónicas. En este caso, se pudo observar colonias de gérmenes con morfología en bastón sugestivos de Propionibacterium acnes adheridos a los restos capsulares (cap). Barra de escala para (a) y (b), 5 µm; para (c), 4µm. (microfotografías cedidas por RP Casaroli-Marano y A Adán)

Los cultivos de muestras de humor acuoso y de humor vítreo son la mayoría de las veces negativos⁽¹⁸⁾, debiéndose mantener los mismos un mínimo de catorce días debido a que el Propionibacterium acnes comienza a crecer a partir del séptimo día. Actualmente se propone como prueba diagnóstica de elección el estudio mediante PCR⁽²⁵⁾, especialmente en los casos de posible etiología múltiple⁽²⁶⁾.

El diagnóstico diferencial debe realizarse en primer lugar con la uveítis facoanafiláctica, aunque se ha sugerido que ambos cuadros son la misma entidad o que concurren ambas circunstancias siendo la respuesta inmune producida consecuencia de la interacción entre las bacterias y el material cristaliniano residual. Es importante diferenciar entre causa infecciosa y una causa estéril (excesiva manipulación quirúrgica, síndrome tóxico de la LIO, etc.). Sólo la identificación del germen causal conducirá al diagnóstico⁽¹⁾.

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Técnica

La PCR es un procedimiento de biología molecular que permite obtener cantidades detectables de DNA a partir de una mínima cantidad presente en la muestra inicial (0,05 ml, 2 gotas). Por ello es de gran interés para el estudio de las infecciones oculares, donde la cantidad del agente patógeno que recogemos es muy pequeña y, como hemos comentado, a menudo los cultivos son negativos.

Para poder realizar la PCR tenemos que conocer la secuencia de algún fragmento del DNA que vamos a amplificar, para usar los cebadores complementarios de esos fragmentos. Afortunadamente, la mayoría de bacterias comparten secuencias conservadas de su 16S DNA/RNA ribosómico, lo que nos permite usar cebadores dirigidos a las mismas y amplificar el DNA de prácticamente cualquier bacteria presente en la muestra⁽²⁷⁾. En el caso de que el agente causal fuese un hongo, también se han desarrollado cebadores específicos para ellos^{(28, 29, 30, 31)}.

Una vez que tenemos una cantidad detectable del DNA del patógeno, hay que identificarlo, y eso se puede lograr mediante diferentes métodos. Uno consiste en digerir el producto de la PCR mediante endonucleasas de restricción y observar el patrón obtenido⁽³²⁾ (técnica de “huella dactilar”). Otro es utilizar técnicas de hibridación con DNAs marcados⁽³³⁾, que sólo se unirán al producto correcto. También se pueden utilizar la PCR con cebadores dirigidos a secuencias más específicas de cada bacteria o agente infeccioso. Por último, la técnica más precisa de identificación, pero también la más costosa y laboriosa, consiste en la secuenciación del DNA producido, para después compararlo mediante el programa BLAST con la base de datos del GenBank del Instituto Nacional de la salud de Estados Unidos (disponible http://www.ncbi.nlm.nih.gov)⁽³⁴⁾ (fig. 7).

Fig. 7: PCR y secuenciación para la detección e identificación del DNA del microorganismo. (Laboratorio de Biología Molecular. Universidad de La Laguna) — **Fig. 7:** PCR y secuenciación para la detección e identificación del DNA del microorganismo. (Laboratorio de Biología Molecular. Universidad de La Laguna)

Una de las ventajas de la PCR es su altísima sensibilidad, ya que puede detectar cantidades mínimas del DNA del agente patógeno. Pero ello también conlleva limitaciones, ya que la contaminación durante la toma de muestras o en el laboratorio puede ocurrir fácilmente, siendo importante realizar controles negativos para asegurar la fiabilidad de la técnica. Una de las fuentes de error puede ser la contaminación de la DNA polimerasa utilizada, por lo que se suele someter a tratamientos previos para evitar falsos positivos⁽³⁵⁾.

Uso en endoftalmitis crónicas

Es en el estudio de las endoftalmitis crónicas donde primero nos encontramos una referencia al uso de la PCR en endoftalmitis⁽³⁶⁾. En este tipo de endoftalmitis, la ventaja de la PCR frente al cultivo es todavía mayor que en las agudas, puesto que los cultivos son más frecuentemente negativos (la carga bacteriana es baja, son bacterias de crecimiento lento y a menudo se localizan en el interior de los macrófagos). En un reciente estudio de Lohmann y cols.⁽³⁷⁾ en una serie de 25 pacientes con el diagnóstico clínico de endoftalmitis crónica, el cultivo de humor acuoso dio positivo en un 0% frente a un 84% con PCR y el cultivo vítreo dio positivo en un 24% frente a un 92% con PCR. Si sumamos a este hecho el que en las endoftalmitis crónicas no se requiere una intervención tan inmediata como en las agudas, al tratarse de procesos de evolución más lenta, se deduce que la PCR puede jugar un papel muy importante al permitirnos confirmar la etiología infecciosa del cuadro e incluso, etiquetar el agente causal antes de actuar (se puede realizar una paracentesis de cámara anterior y tomar una muestra para PCR previamente a realizar una vitrectomía u otra intervención más agresiva)⁽³⁸⁾.

Si no se dispone de un laboratorio que realice la PCR a nivel local, actualmente se acepta que la muestra se puede conservar a + 4ºC un máximo de 24 horas y mandarla por mensajería a temperatura ambiente para que sea recibida por el laboratorio de referencia al día siguiente. En el caso de tener que mantener la muestra durante más tiempo se debe congelar a -20ºC⁽³⁹⁾.

Como conclusión decir que la técnica de la PCR tiene un gran potencial para el manejo clínico de las infecciones oculares, pero es necesaria la estandarización entre los laboratorios que la realicen, para evitar los errores inherentes a una técnica tan sensible, y poder obtener resultados comparables que sean aplicables en cada paciente individualmente.

Endoftalmitis crónicas y biofilm

Los gérmenes productores de biofilm generan una malla o escudo de protección constituida por exopolisacáridos, lipopolisacáridos, proteínas y ácidos nucleicos que actúan como barrera física al prevenir la entrada de antibióticos y mantener a las bacterias aisladas de las defensas del huésped⁽⁴⁰⁾. El secuestro del agente patógeno en el saco capsular y la formación de biopelículas en la superficie de las LIO implantadas se consideran los responsables de los episodios recurrentes de inflamación, y de la respuesta insuficiente a los agentes antimicrobianos empleados, aun siendo utilizados de forma intravítrea⁽⁴¹⁾.

La terapéutica antibiofilm en oftalmología está en pleno desarrollo. La inhibición de la formación del mismo ha sido descrita asociada al uso de Claritromicina⁽⁴²⁾. Sin embargo, existen dos sustancias que se utilizan de forma habitual en la práctica oftalmológica y han demostrado al menos in vitro acción antibiofilm: el cloruro de benzalconio y el Ketorolaco⁽⁴³⁾.

Hoy sabemos que la producción de biofilm no solo compete a prácticamente todo el universo bacteriano, sino también a las formas fúngicas. Desconocer el biofilm es en síntesis desconocer al enemigo involucrado en las endoftalmitis⁽⁴⁴⁾.

Tratamiento

Se han sugerido diferentes tratamientos conservadores teniendo en cuenta la sensibilidad del Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis y Corynebacterium spp., como la irrigación del saco capsular con Clindamicina e inyección de oxígeno al 100% en cámara anterior⁽⁴⁵⁾, administración de Vancomicina 1mg/0,1 ml intravítrea después de la toma de muestras⁽²²⁾, etc. La inyección de antibióticos intravítreos puede no ser suficiente debido al acantonamiento de los gérmenes en el saco capsular, el hecho de que estos puedan permanecer aislados intracelularmente en polimorfonucleares y macrófagos, y la presencia de biofilm⁽⁴⁶⁾. Este hecho de que los gérmenes permanezcan dentro de las células fagocíticas ya fue sugerido por Meisler⁽⁰¹⁾. Fue a partir de la observación en una muestra de uno de nuestros pacientes (fig. 5), cuando el grupo del Dr. David Seal propone el empleo de la Claritromicina, un antibiótico macrólido con elevada actividad frente a bacterias grampositivas, buena penetración intraocular y la propiedad de concentrarse en las células fagocíticas, cualidad ésta última ausente en los aminoglucósidos y las cefalosporinas^{(8, 9)}.

Actualmente ante la sospecha de una endoftalmitis sacular se propone, tras la toma de muestras de humor acuoso para cultivos y PCR, iniciar el tratamiento con Claritromicina vía oral (500 mg/12h/2semanas)^{(8, 47)}. Posteriormente se ha propuesto asociar a la Claritromicina oral el lavado del saco capsular con una solución de Vancomicina, con lo que parece lograrse una mejor respuesta en los casos debidos a Propionibacterium acnes⁽⁴⁸⁾.

La aparición de las nuevas quinolonas (gatifloxacino, moxifloxacino) con mayor capacidad de penetración intraocular⁽⁴⁹⁾ y un espectro antibacteriano más amplio, hace que pueda estar indicado asociarlas con la Claritromicina para el tratamiento de las endoftalmitis crónicas, pero no hay trabajos que demuestren mejores resultados.

Si el tratamiento conservador fracasa y la inflamación se hace recurrente, estaría indicada una vitrectomía vía parsplana asociada a una capsulectomía parcial amplia sin comprometer la estabilidad de la LIO, intentando eliminar todo el material acantonado posible, inyección de antibióticos intravítreos (Vancomicina 1mg/0,1ml) y corticoides tópicos⁽⁵⁰⁾ (fig. 8). Si con ello no se lograse la remisión de la clínica, añadiríamos una capsulectomía total y extracción de la LIO, con posterior implante secundario en sulcus^{(7, 51)}, o fijación al iris. Cuanto más agresivo es el tratamiento menores tasas de recurrencia se producen^{(52, 53, 54)}.

Fig. 8: Endoftalmitis sacular tras la realización de una vitrectomía y capsulectomía parcial. Obsérvese la estabilidad de la LIO. — **Fig. 8:** Endoftalmitis sacular tras la realización de una vitrectomía y capsulectomía parcial. Obsérvese la estabilidad de la LIO.

Debido a que no ha sido consensuado un protocolo de actuación a seguir en este tipo de endoftalmitis, hemos propuesto un algoritmo diagnóstico basado en cultivos y PCR de humor acuoso, y terapéutico mediante el uso inicial de Claritromicina, para luego pasar a las opciones quirúrgicas ya descritas si no se controla la clínica o hay una recidiva⁽³⁸⁾ (fig. 9). Este algoritmo es una aproximación inicial, modificándose según los resultados específicos de cultivo y PCR (por ejemplo, si se detecta una infección fúngica). Recientemente se ha propuesto un algoritmo con toma de muestras de humor acuoso y vítreo, que contempla la etiología fúngica, y sugiere el tratamiento quirúrgico⁽⁵⁵⁾.

Fig. 9: Algoritmo diagnóstico y terapéutico propuesto para el tratamiento de la endoftalmitis crónica. — **Fig. 9:** Algoritmo diagnóstico y terapéutico propuesto para el tratamiento de la endoftalmitis crónica.

La inflamación postoperatoria insidiosa requiere un seguimiento meticuloso y considerar cuidadosamente un posible origen infeccioso, pues la evolución recurrente podría ser explicada por la persistencia de gérmenes. Dada la baja frecuencia de las endoftalmitis crónicas consideramos que deben existir centros de referencia para la confirmación diagnóstica y tratamiento de las mismas por oftalmólogos familiarizados con estas situaciones⁽⁵⁶⁾.

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