El edema macular diabético y Luis Lu: Los Anti-VEGF

Estimados Compañeros del Foro,

Hoy es sábado y un día para relajarse. Levantado bien temprano y enviado por la señora esposa a hacer las compras al supermarket a las 06:00, me puse a leer por una hora ya de regreso. Una hora diaria para aprender algo nuevo es mi costumbre, algo importante que me enseñó mi padre.

Así que hoy me pregunté sobre estos pacientes que veo semanalmente con edema macular diabético y a quienes del explico la razón de ello. Despues de haber leído la monografía, lo entiendo muchísimo mejor y quisiera compartirlo con ustedes, mis amigos y hermanos.

Me interesó el tema porque Diabetes Mellitus (DM), retinopatía diabética (RD), incluyendo el edema macular diabético (EMD), están en aumento. Solo en los siguientes 12 años, la prevalencia de DM esta proyectada a incrementarse en un 50%, sobre todo en el Sur de los Estados Unidos.

De los más de 30 millones de personas que tienen diabetes en los EEUU, aproximadamente 25% han desarrollado retinopatía, y se estima que un 10% son afectados por un Edema Macular Diabético.

La patofisiología del Edema Macular Diabético (EMD) es compleja y multifactorial. La hiperglucemia es el disparo inicial que hace que inicien alteraciones microvasculares retinales que terminan con aumento de la permeabilidad vascular y aumento del grosor macular por la acumulación de este edema. Se ha sugerido que aparte de la vasculopatía, una neurodegeneración juega un rol en esta enfermedad y que eventos inflamatorios locales y sistémicos contribuyen a este proceso patológico.

Pero qué es lo que ha sucedido…. Concentraciones altas de glucosa dañan a los pericitos (las células que cubren esos vasos pequeños y que mantienen la función de ellos). Seguro que al destruirse uno, el pericito vecino tratará de cubrir el area que dejó libre el vecino muerto, hasta que llega un momento donde ya no se puede/pueden alargar más. Esa parte del vaso pues deja una pared tan débil que la presión lo empuja y forma un microaneurisma. Este a su vez, puede sangrar, pero también en defensa se produce una vasoconstricción microvascular con engrosamiento de la pared de estos capilares, disminución del flujo sanguíneo, finalmente produciendo hypoxia e isquemia.

Aja! Isquemia es lo que promueve la liberación de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), lo cual no solo aumenta la permeabilidad vascular, si no también es pro-inflamatorio. Hiperglicemia y los productos de la glicosilación avanzada (glicosilación es la pega de carbos con proteínas) también causan estrés oxidativo lo cual induce inflamación local tisular.

Esta inflamación local en la retina activa las células de la microglia, las cuales migran hacia el espacio subretinal, donde se acumulan y producen una variedad de citoquinas y otros mediadores inflamatorios (Microglia … existe en el cerebro y retina, y son los vigilantes de que todo ande bien en estos tejidos. Tienen el poder de fagocitar como también de liberar mediadores inflamatorios cuando existe una injuria, retinal en este caso).

Estos mediadores y el estrés oxidativo que resulta de ellos, lleva a la disfunción de las células de Muller (responsables del soporte homeostático y metabólico de la retina, controlan la composición del fluído en el espacio extracelular, proveen soporte anti-oxidativo a los fotoreceptores, y regulan la barrera sanguíneo-retinal).

Esto lleva al edema intracelular, toxicidad retinal e inflamación crónica. Viene una disrupción y disfunción de las uniones celulares endoteliales, alterando la circulación retinal, leukostasis, ruptura de la barrera hemato-retinal, liberación de líquido y edema extracelular.

El resultado patológico de ambos edemas intracelular y extracelular se manifiesta clínicamente como Edema Macular.

Basado en el hecho de que el edema macular del diabético no solo es producido por la liberación de VEGF, si no también por la inflamación local que se presenta, el Dr. Pellegrino indicó que el uso de la Dexametasona sería mejor tratamiento inicial pues baja el VEGF y controla la inflamación desde el inicio. Que los estudios en Barcelona muestran una tasa de fracasos de cerca del 50% con los anti-VEGF, pero cerca a cero con la Dexametasona, aparte que la reducción del edema se nota dentro de las 72 horas de aplicada.

Complementa la Dra. Carmelina Brito diciendo que quizás si se combinaran ambos fármacos sería lo ideal.

El estudio aquí mencionado del Dr. Kuppermann, considera el uso de esteroides como un tratamiento complementario al tratamiento anti-VEGF en casos que el paciente no responde a este último solo. Por eso es que en el Estudio del Protocolo I, cerca del 50% tratados con ranibizumab mejoraron; otro 15% mejoraron pero no fueron consistentes; un 13% mejoraron muy lentamente y 23% no respondieron. Entonces sugieren que si no se nota una mejoría despues de varias inyecciones de anti-VEGF, el uso de Dexametasona intravítrea estaría indicado.

Hay dos limitaciones claves de la Terapia Anti-VEGF en estos momentos. Una de ellas es la duración del efecto terapéutico y que se necesitan inyecciones repetidas de retratamiento (Fabian Ponce); y la segunda es que muchos ojos no llegan a tener buena función visual aún despues de que el edema se resuelve. Los estudios hechos en el RISE, RIDE, Protocol 1, VIVID, VISTA, y ENDURANCE, muestran que la ganancia visual obtenida por los anti-VEGF para EMD puede persistir por años, pero … muchos requieren retratamiento. Sin embargo también han demostrado que estas inyecciones retardan la progresión de la retinopatía diabética e inclusive pueden mejorarla en muchos casos.

Esteroides son usados como Terapia Complementaria a la inhibición de la VEGF en aquellos casos en que se nota una respuesta terapéutica incompleta al anti-VEGF solo. En el Protocol 1, 50% mostraron mejoría rápida y persistente basado en el CST (Central subfield thickness) del OCT; otro 15% tuvo respuesta rápida pero inconsistente; 13% mostró una mejoría lenta y un 23% no mostró mejoría alguna.

Basado en estudios del uso de varios esteroides en EMD, la probabilidad de usar terapia anti-hipertensiva ocular es del 25-50%, dependiendo del esteroide usado y la dosis, mientras que la probabilidad de requerir cirugia para glaucoma e muy baja (0-1.2% con Dexametasona; 1% con Triamcinolona; 4.8-8.1% con fluocinolone). Ciertamente formación de catarata e hipertensión intraocular son los efectos secundarios a evaluar cuando se considera una inyección intravítrea de esteroides. La preferencia en el país es del uso de la Dexametasona, de acción rápida y de duración de unos tres meses, pero su acción va disminuyendo con el tiempo, necesitando retratamiento. Si no se nota efecto secundario, el uso de la fluocinolone estaría indicado, pues es de acción mas prolongada. Se ha notado que el uso combinado de anti-VEGF y esteroides da mejores resultados en Pseudofáquicos.

En conclusión, en los EEUU para el tratamiento del EMD reciente, en general se inicia con tres inyecciones mensuales de anti-VEGF, considerando el uso de esteroides de acuerdo a la respuesta obtenida (basado en la mejoría del CST en el OCT, el delta, el cambio obtenido con el tratamiento).

En EMD Crónico, el uso de esteroides esta indicado, con inyecciones adicionales de anti-VEGF.

El uso de anti-VEGF o el uso inicial de esteroides intravítreos, estará condicionado a ciertos factores:

• De la edad. En pacientes jóvenes hay que presentar un tratamiento más agresivo.
• Si es un caso Agudo o Crónico.
• Si el paciente es fáquico o pseudofáquico.
• Si tiene glaucoma.
• Si ha mejorados el CST (central subfield thickness)
• Si se encuentra desorganización de las capas internas retinales por OCT (DRIL) en el EMD, pues es un signo de mal pronóstico visual, con menor mejora visual después de desaparecer el EMD.
• Si la Membrana Limitante Externa (ELM) esta intacta por OCT, se tiene mejor pronóstico de recuperación visual.
• Presencia de fluído subretinal no debe afectar la decisión de tratamiento.
• En general el OCT es el método primario para decidir si tratar o no al paciente, pero no necesariamente para decidir que tratamiento usar.

La verdad es que ahora lo entiendo mejor!