Uso de corticoides en el manejo de las queratitis infecciosas no virales

Introducción

Una de las controversias imperecederas en oftalmología es el papel de los corticoides en las queratitis infecciosas. El Dr. Galue nos presentaba a través del foro FacoElche el caso de una úlcera corneal por enterobacter con defecto epitelial y vascularización asociada que había sido tratada con antibiótico y reepitelizante. El Dr. Gegúndez sugería continuar con antibioterapia guiada por antibiograma, añadir colirio de insulina y doxiciclina oral para ayudar en la regeneración epitelial, así como corticoide tipo fluorometolona dos veces al día una vez curado el defecto epitelial. Del mismo modo, la Dra. Rumbos apoyaba asociar corticoides cada 12 horas, realizando un seguimiento estrecho cada 48 horas.

En este punto, el Dr. Garza apuntaba que, según el estudio SCUT (Steroids for Corneal Ulcers Trial), en los únicos casos en que los esteroides ayudaban a una mejor agudeza visual final era cuando se iniciaban dentro de los tres primeros días en úlceras corneales centrales.

A propósito de este hilo, hemos decidido resumir el papel de los corticoides en las queratitis infecciosas (focalizándonos en úlceras bacterianas).

Propiedades de los corticoides en queratitis infecciosas

La invasión patógena del tejido corneal se acompaña de destrucción celular seguida de una respuesta celular reparadora. Esta infección, inflamación y reparación posterior es la que determina el curso de la queratitis bacteriana, siendo la respuesta inflamatoria del huésped el factor más determinante en el resultado final. [1]

La activación del sistema inmunológico innato se lleva a cabo a través de los receptores tipo Toll y otros receptores inespecíficos que reconocen moléculas de los patógenos microbianos (lipopolisacáridos, ADN o ARN) y activan la cascada inflamatoria. [2] Las endotoxinas y exotoxinas bacterianas estimulan la liberación de sustancias como interleucina (IL) 1, IL-6 y factor de necrosis tumoral(TNF), así como factores que promueven los leucocitos adhesión y migración.[2] Estas citocinas juegan un papel importante en regular la respuesta inmune, provocando un rápido reclutamiento de células polimorfonucleares (PMN) en el tejido, como mecanismo de control de la infección. [2] Sin embargo, esta compleja interacción microbio-huésped puede conducir a una afluencia persistente de PMN y contribuir a una mayor destrucción de los tejidos, ulceración corneal, edema y finalmente opacificación o incluso perforación corneal.[2]

Los corticoides son fármacos que reducen la respuesta inflamatoria al reducir la expresión de estas citoquinas proinflamatorias, así como la respuesta celular inmune. Las acciones clave en la córnea implican la inducción de apoptosis de PMN, la inhibición de la quimiotaxis de los neutrófilos, así como la reducción de la colagenasa, la ulceración y la cicatrización corneal. [1][2] Los corticosteroides pueden a su vez, suprimir la inflamación mediada por prostaglandinas, por lo tanto, por su efecto antiinflamatorio pueden disminuir la neovascularización y la opacidad corneal. [3]

Sin embargo, el uso de corticoides tópicos sin cobertura antibiótica puede actuar como un factor predisponente hacia la queratitis infecciosa, especialmente en córneas previamente comprometidas. El uso de corticoides en queratitis bacterianas retrasa la epitelización y, al inhibir la quimiotaxis neutrófila puede exacerbar la severidad de la infección si no existe una cobertura antibiótica adecuada. Cuando la infección no se tiene controlada, el uso de corticoides puede exacerbar la colagenolisis estromal, predisponiendo a la córnea a una ulceración progresiva, adelgazamiento y/o perforación. [1]

La guerra de los corticoides

En 1950, se inició la llamada «guerras de los esteroides» en la que se desarrollaron dos vertientes de pensamiento.[4] Por un lado, los oftalmólogos a favor del uso de corticoides argumentaban que éstos podían mitigar la inflamación corneal, promover la cicatrización y reducir la probabilidad de neovascularización y opacificación estromal. Por otro lado, la escuela contraria, argumentaba que la naturaleza inmunosupresora de los corticoides podría acelerar el crecimiento microbiano y empeorar la infección.

Esta cuestión estuvo en gran parte sin resolverse durante más de cinco décadas, con varios ensayos controlados aleatorios con poco poder estadístico hasta que, en 2012, el ensayo SCUT (por sus siglas en inglés, Steroids for Corneal Ulcers Trial) respondía de forma exhaustiva esta cuestión. [4][5]

Este fue un ensayo clínico internacional, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado que estudió 500 pacientes. Los pacientes fueron tratados con un régimen empírico de moxifloxacino tópico al 0,5% durante 48 horas antes de someterse a la aleatorización entre un ciclo de prednisolona tópica al 1,0% o placebo. Una de las mayores ventajas de este ensayo fue que, antes de la asignación del tratamiento, ya se había confirmado el microorganismo responsable a través de cultivo.

Los análisis por intención a tratar del ensayo SCUT no demostraron un beneficio general de corticosteroides sobre placebo en términos de mejor agudeza visual corregida (MAVC) a los 3 meses, respecto a tamaño de la cicatriz o del infiltrado, tiempo de epitelización, tasa de perforación ni a seguridad. Sin embargo, los análisis de subgrupos demostraron poblaciones que parecían beneficiarse de la terapia con corticosteroides. [4]

Comparado con placebo, los participantes asignados al azar a los corticosteroides tuvieron una MAVC a los 3 meses significativamente mejor si:

• Tenía un MAVC basal de contar dedos o peor en la presentación.
• Tenía úlceras que afectaban a la totalidad de los 4 mm centrales de la córnea.
• Se administraron corticosteroides dentro de los 3 días posteriores al tratamiento con antibióticos.
• No estaban provocadas por Nocardia

Dos años más tarde, la revisión Cochrane estudió cuatro ensayos clínicos aleatorizados, incluyendo el SCUT, y concluyó que no había pruebas suficientes sobre la eficacia y seguridad de corticosteroides tópicos adyuvantes en comparación con no usar corticosteroides tópico para mejorar la visión, tamaño del infiltrado / cicatriz o eventos adversos entre los participantes con queratitis bacteriana. [6]

Sin embargo, en 2016, volvía a publicarse una revisión literaria [2] basada en la evidencia que puntualizaba algunas de las limitaciones del estudio SCUT. Se hacía hincapié en que la mayoría de los pacientes incluidos en dicho estudio pertenecían a la India, donde predominan infecciones por microorganismos gramnegativos, por lo que los resultados podrían no ser extrapolados a otras regiones. Del mismo modo, apuntaban que cada uno de los ensayos prospectivos estudiados, solo incluyó pacientes con queratitis bacteriana comprobada por cultivo y había que tener precaución con los criterios de exclusión: perforación inminente o establecida e infecciones por hongos, herpes o amebas.

Respecto al retraso en la cicatrización corneal, estudios previos han demostrado que los esteroides tópicos retrasan significativamente el tiempo de curación de la córnea. Sin embargo, éste no afecta a la agudeza visual final. En un reciente estudio retrospectivo de 313 casos se observó que la terapia con corticoides tópicos adyuvantes se asociaba con un mayor tiempo para lograr la epitelización, especialmente en aquellas infecciones causadas por pseudomona. En el estudio SCUT, sin embargo, no se observaron diferencias en la cicatrización del defecto epitelial entre organismos. [7]

Corticoides en amebas y hongos

El principal hándicap en el uso de corticoides en infecciones por acantamoeba es el retraso en el diagnóstico microbiológico. En aquellos casos con diagnóstico temprano e instauración oportuna de la terapia anti-amebiana, el uso de corticosteroides no parece estar asociado con el fracaso del tratamiento.[1] Estaría justificado emplear de forma prudente corticoides en pacientes seleccionados con inflamación corneal severa y/o severa reacción de cámara anterior. En uno de los mayores estudios de cohorte retrospectivos [8], los autores estudiaron 196 casos apoyando el beneficio de los corticoides para tratar la molestia y el dolor. Si se empleaban tras una correcta terapia anti-amebiana, su uso no se asoció con peores resultados.

Respecto a la terapia adyuvante con corticoides en queratitis micóticas, no se han evidenciado beneficios. De hecho, se han asociado a un mayor riesgo de complicaciones y progresión de la enfermedad ya que se ha demostrado que los corticosteroides pueden provocar un aumento de la replicación fúngica e interferir con la eficacia de los agentes antifúngicos. [1]

¿Cuándo iniciar el tratamiento con corticoide?

La evidencia a favor del momento de inicio de los esteroides tiene diferentes perspectivas. Como comentábamos, en presencia de un proceso infeccioso activo, el uso de corticoides puede tener un efecto deletéreo en el proceso de curación. Sin embargo, es difícil determinar cuándo un proceso está controlado o la lesión es estéril. Es por ello que el inicio de esteroides para el tratamiento de la queratitis infecciosa sigue siendo un tema polémico.

El tratamiento temprano con corticoides tópicos en queratitis bacterianas ha demostrado reducir el melting corneal, la neovascularización y la cicatrización. Se ha reportado que la adición temprana de corticoides junto con la terapia antimicrobiana no parece ser perjudicial siempre que se lleve a cabo un seguimiento estrecho. [1] Según el estudio SCUT, los corticosteroides resultaron beneficiosos cuando se administraron temprano (a las 48 horas tras tratamiento antibiótico adecuado) mostrando 1.3 líneas de mejoría en la agudeza visual a los 3 meses en comparación con placebo en los subgrupos con peor agudeza visual inicial, localización central de la úlcera, cepas invasivas de pseudomonas y úlceras No-nocardia. La administración tardía sólo parecía asociar una mejoría limitada. [1] [5]

No obstante, se han demostrado buenos resultados en el aclaramiento opacidades corneales a largo plazo (hasta 1 año) tras queratitis bacterianas graves a largo plazo. En este mismo estudio, se sugería que la queratoplastia penetrante podría retrasarse en pacientes con buena visión contralateral. [9]

Contraindicaciones

El uso de corticoides en úlceras corneales está absolutamente contraindicado en determinadas condiciones específicas como úlceras corneales de origen desconocido. Es importante enfatizar que todos los participantes del estudio en el SCUT comenzaron con corticosteroides tópicos después de 48 h de uso de antibióticos en queratitis bacteriana confirmadas microbiológicamente.

Sin embargo, incluso en estos casos confirmados, es imperativo un control estrecho del paciente para prevenir complicaciones como la aparición de hongos secundarios en pacientes con factores predisponentes como mala higiene de lentes de contacto, antecedentes de trauma, enfermedad preexistente de la superficie ocular crónico o aquellos que viven en clima tropical. [1]

Conclusiones

Si bien se han logrado importantes avances con la introducción de regímenes antibióticos empíricos, siguen existiendo controversias en cuanto a un protocolo definido para los corticosteroides adyuvantes. Ya que el último estudio importante (SCUT) fue publicado en 2012, esperamos nuevos ensayos clínicos multicéntricos que proporcionen una evidencia definitiva que protocolice el uso de corticosteroides en la queratitis infecciosa.

Puntos clave

El conocimiento basado en la evidencia apoya el uso juicioso de corticosteroides tópicos junto con los antibióticos apropiados ya que su uso es eficaz para limitar el daño corneal en queratitis bacterianas.[1] Sin embargo, es importante considerar las siguientes recomendaciones:

1. Los corticosteroides deberían emplearse solo cuando estén disponibles los cultivos y antibiograma. Están contraindicados en úlceras sin cultivo.
2. Los corticoides están contraindicados en úlceras de etiología fúngica. Pueden ser usados en casos seleccionados de queratitis por acantamoeba confirmadas y en tratamiento anti-amebiano.
3. Los corticoides sólo deberían utilizarse junto con cobertura antibiótica adecuada.
4. Es prudente comenzar el tratamiento con corticoides cuando hay una clara evidencia de que la úlcera está resuelta guiándonos de la mejoría en el curso clínico.
5. Los fármacos más usados en la literatura incluyen fosfato de prednisolona al 1%, acetato de prednisolona al 1% y dexametasona al 0.3% de 3 a 4 veces al día. Sin embargo, estos fármacos podrían ser usados con menos frecuencia en España por su baja disponibilidad, siendo más frecuentemente prescritos el acetato de prednisolona 1%, suspensión de dexametasona 0.1%, fostato sódico de dexametasona 0,1% y suspensión de fluorometolona al 0.1%.
6. La respuesta al tratamiento debería evaluarse cada 24 horas.
7. Los corticoides no están indicados si la úlcera corneal no invade el eje pupilar. Deberían evitarse si se evidencia un adelgazamiento corneal, progresión o pobre curación de la úlcera, así como ante diabetes o inmunosupresión.
8. Debe evitarse la administración subconjuntival por su efecto prolongado.

Bibliografía

1. B. Sharma et al., “Corticosteroids in the Management of Infectious Keratitis: A Concise Review,” J. Ocul. Pharmacol. Ther., vol. 37, no. 8, pp. 452–463, 2021, doi: 10.1089/jop.2021.0040.
2. R. T. Tallab and D. U. Stone, “Corticosteroids as a therapy for bacterial keratitis: An evidence-based review of ‘who, when and why,’” Br. J. Ophthalmol., vol. 100, no. 6, pp. 731–735, 2016, doi: 10.1136/bjophthalmol-2015-307955.
3. H. B. Hindman, S. B. Patel, and A. S. Jun, “Rationale for adjunctive topical corticosteroids in bacterial keratitis,” Arch. Ophthalmol., vol. 127, no. 1, pp. 97–102, 2009, doi: 10.1001/archophthalmol.2008.504.
4. L. Ung and J. Chodosh, “Urgent unmet needs in the care of bacterial keratitis: An evidence-based synthesis,” Ocul. Surf., 2021, doi: 10.1016/j.jtos.2021.08.013.
5. P. Lalitha et al., “NIH Public Access,” vol. 130, no. 2, 2013, doi: 10.1001/archophthalmol.2011.315.Corticosteroids.
6. S. Herretes, X. Wang, and J. M. G. Reyes, “Topical corticosteroids as adjunctive therapy for bacterial keratitis,” Cochrane Database Syst. Rev., vol. 2014, no. 10, 2014, doi: 10.1002/14651858.CD005430.pub3.
7. P. Khoo, M. Cabrera-Aguas, and S. L. Watson, “Topical steroids as adjunctive therapy for bacterial keratitis: Evidence from a retrospective case series of 313 cases,” Asia-Pacific J. Ophthalmol., vol. 9, no. 5, pp. 398–403, 2020, doi: 10.1097/APO.0000000000000320.
8. N. Carnt, D. Robaei, S. L. Watson, D. C. Minassian, and J. K. G. Dart, “The Impact of Topical Corticosteroids Used in Conjunction with Antiamoebic Therapy on the Outcome of Acanthamoeba Keratitis,” Ophthalmology, vol. 123, no. 5, pp. 984–990, 2016, doi: 10.1016/j.ophtha.2016.01.020.
9. S. M. McClintic et al., “Improvement in corneal scarring following bacterial keratitis,” Eye, vol. 27, no. 3, pp. 443–446, 2013, doi: 10.1038/eye.2012.270.

Autores

María García Lorente
– Hospital Regional Universitario de Málaga

Carlos Rocha de Lossada. MD, FEBO.
– Departamento de Oftalmología (Qvision), Vithas Almería
– Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada).
– Ceuta Medical Center (Ceuta).